故郷のクリプトン星が崩壊し、いとこであるカル=エル(スーパーマン)を追って地球に降り立ったカーラ・ゾー=エル。表向きはカーラ・ダンバースとして企業で働き、裏ではスーパーガールとしてナショナル・シティを守ってきた。数々の敵との戦いを制し、人類滅亡計画を阻止したスーパーガール。平和がもたらされたナショナル・シティでは、大統領によって宇宙人恩赦法の制定が提言され、歴史的瞬間を 迎えようとしていた。しかし、そこに宇宙人排除を目論む謎の組織カドマスが立ちはだかる。次々と送り込まれる強敵。一向に攻撃の手を緩めないカドマスに対抗するため、カーラはスーパーマンや新たなヒーロー、ガーディアンの助けを借りて戦うのだった。一方、キャット・グラントのアシスタントを卒業し、記者として働き始めたカーラ。新しい上司スナッパー・カーと幾度となく衝突するが、挫折を味わいながらも日々成長していく。二つの顔を持つカーラを支える仲間たちもまた、それぞれ悩みや不安を抱えていた。

愛する人との付き合い方に悩むアレックス、心の拠り所を見つけようと葛藤するジョン、重大な決心をし、新たな道を行くジェームズ、弱点を克服し覚悟を決めるウィン...。そして、凄腕刑事マギーやルーサー家の娘レナといった新たな友人もカーラを支える。中でもダクサム星からやってきたモン=エルとカーラは種族間の因縁を乗り越え、深い愛情と強い絆で結ばれるように。心からの幸せを見つけた二人だったが、思いもよらない困難が待ち受けていたのだった。

宇宙人からの攻撃で壊滅的な被害を受けたものの、見事に復興を遂げたナショナル・シティ。今後の開発計画を巡って資本家モーガン・エッジとレナは対立していたが、復興に貢献した鋼の女=スーパーガール像の設置では意見が合致していた。モン=エルとの傷が癒えないカーラは、自らが下した決断を貫くため、スーパーガールとしていつも以上に悪党退治に専念していた。しかし、独りよがりなやり方に周囲は戸惑いを隠せずにいた。次第に生まれる家族、友人、同僚との距離。“記者である人間のカーラ”と“ヒーローのスーパーガール”。あるべき姿を実現しようとするあまり、自分が何者か分からなくなった彼女は、自分の殻に閉じこもってしまう...。

その裏では史上最悪の敵“ワールドキラー”が数世紀の眠りから目覚め、動き出す時を待っていたのだった。支配者レイン率いるワールドキラーの目的はただ一つ。災いの元である罪人を一掃するため、人間の世界を焼き尽くそうとしていた。彼らを阻止できるのは、スーパーガールしかいない。愛する街、愛する人のため、再び希望と光をもたらすことはできるのか!?