ホープたちは、ランドンとクレオをマリボワから救出しようとさまざまな方法を試みるが、次々と姿を変え仲間を乗っ取る敵を倒せずにいた。ホープはこれ以上犠牲者が出ないようにと、アラリックの反対をよそに、真のハイブリッドになろうと決意をするが・・・。
本シーズンでは、魔物や魔女の血を引く若者たちが自分の中の邪悪な本能と戦いながら、世界を危険にさらす悪魔とも戦っていく姿を描く。『オリジナルズ』のレベッカも登場。
ランドンの体を乗っ取ったマリボワからランドンが生きている証拠を引き出すため拷問しようとするホープだが、檻には魔法がかけられていた。一方、ホープ以外のスーパー・スクワッドのメンバーは・・・。
クレオに移動の魔法を見せられるホープ。ランドンの中のマリボワを移動させることがランドンを助ける方法だというクレオからのメッセージだと考えたホープは、クラークに入れ物になってほしいと懇願する。
マリドンに乗っ取られたイーサンがアメフト部員のブレイクをマリドンのもとへ誘い、ブレイクに入り込んだマリドンは新たなモンスターと化す。一方、アラリックはマリドンの追跡ができず、捜査を中止すると告げる。
ホープはトライブリッドになるため、一度死んでバンパイアへと変異する途上にあった。死後の世界に来たホープは、渡し守のカローンに船に乗るよう手招きを受ける。渡った先で安らぎを得られる可能性があるが・・・。
アラリックが搬送されたと聞きリジーたちが病院に駆けつける。バンパイアの血で治すことも不可能だと知り、リジーとジョージーがMGの力を借りてアラリックの頭の中に入り込む。アラリックを襲ったのは・・・。
スーパー・スクワッドのメンバーはセラピーの箱を使ってホープと対峙した時のシミュレーションを行うが、何度やっても全滅してしまう。そこで実際に戦闘の訓練をするが、ケイレブがチームの和を乱し失敗に終わる。
スーパー・スクワッドのメンバーはホープの心に訴えて人間性を取り戻させようと考える。そこへホープが武器を取りに学校に現れ、武器を渡す代わりに、MG考案のショーでみんながホープに語りかけることを了承させる。
ホープによってセラピーの箱に閉じ込められたジョージー。シミュレーションの世界線でのジョージーは、外科のインターンとして病院で働いていた。同じくインターンのホープは優秀で一目置かれる存在だったが・・・。
ジェドが目を覚ますとモンスターと化したケイレブが現れ、血だらけの男に火を噴く。ジェドが男を学校に連れて帰り、ジョージーに治療の薬を頼み、男を寝かせて見張る。MGとクレオは森でケイレブを発見する。
ホープはウィットモア大学を訪れ、オーロラが持っていた棺についてヴァルデマス教授に尋ねるが、詳しくはわからない。棺の中には変異中のリジーが眠っており、ヴァルデマスはホープを狩りの部屋に送り込む。
学校の水に真実の草が入れられた影響で、生徒たちは正直になる。新しい校長に成りすましたオーロラがレッドオークの所在を知るために仕込んだのだった。それに気づいたクレオが木を燃やしたことを伝えると・・・。
オーロラを見つけ、モーテルの一室に監禁したホープとリジー。リジーは殺して終わりだと考えていたが、ホープはオーロラのたくらみと神についての情報を聞き出そうと彼女を拷問する。だが、オーロラは口を割らない。
アラリックをサプライズパーティで迎えようとしていたサルバトーレ学校に、突然ホープが現れる。一緒に神々を倒してほしいと頼むホープだが、アラリックもスーパー・スクワッドの面々も協力的な姿勢を見せず・・・。
ホープは神との戦い方を探るため、ヴァルデマス教授を呼び、ゲーム形式で戦闘の予行演習に挑む。敵は神であるケンとジェン、オーロラ、リジーの4人。ホープたちはまずリジーを味方につけないと勝てないことを知る。
気づくとニューオリンズの街にいたホープ。そこへレベッカが現れ、幽体離脱でホープの体は不在でも、ここで起きることは現実であると伝える。そしてフレイヤも現れ、集めたニクラウスの遺灰で葬式を行うと言う。
人間性のある本来の自分に戻れたホープだったが、人間性がない頃の自分の幻に取りつかれ苦しんでいた。一方、リジーは学校に戻ったものの、最悪の事態を招いたことを憂い、殻に閉じこもっていた。
ホープはランドンとリンボで再会し2人で一緒に戻る方法を探る。セイラに恋したネクロマンサーは、ランドンを邪魔者と考え現世に送り込む。ランドンはホープの復活を待つアラリックを見た後、リンボに連れ戻される。
ホープたち仲間はケンとの決戦に備えて戦略を練る。ベンが激しい爆発を起こすリンと硫黄の化合物を提案するが、起爆する人物が爆発に巻き込まれて犠牲になってしまうため、ホープはその作戦に及び腰で・・・。
ホープは幽体離脱でケンに対決を申し込む。ケンはジェンにレッドオークの灰と神の魔法を掛けあわせた武器を作らせて戦いに備える。学校ではそれぞれが戦いの準備を進める。そしてホープの前にまずオーロラが現れる。
イーサンを失い、安全な場所を提供するという学校の使命を果たせないと悟ったアラリックは、サルバトーレ学校の閉鎖を決める。ホープとMGは閉校に反発してアラリックとリジーに訴えるも、2人は取りあわず・・・。
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