エレナ(ニーナ・ドブレフ)のいない世界に慣れようとしていた前シーズン。エレナが戻るまで何十年も待つ可能性が高いことを知り、愛する人を失った悲しみでもがいていたデイモンは、ボニーとの強い友情を心の支えにする。 ついに恋人同士になったステファンとキャロライン。しかし、キャロラインが、妊婦として死んだアラリックの妻の双子の代理母となると、2人の関係は複雑になっていく。一方デイモンは、母リリー(アニー・ワーシング)に復讐する。リリーは自分の息子たちのもとを去り、魔女とヴァンパイアのハイブリッドである、異端者(ヘレティックス)たちと家族になっていた。ヘレティックスの1人であるヴァレリー(エリザベス・ブラックモア)は過去にステファンと恋仲になって以来、ずっとステファンを想い続けていた。

リリーの誤った選択は、最終的に自分自身の悲惨な死を招き、ミスティック・フォールズを恐るべき強敵による危険にさらす。その名も、超自然的ヴァンパイア・ハントレスのレイナ・クルーズ(レスリー=アン・ハフ)。レイナの標的となったステファンは逃げざるをえない状況に陥る。残されたキャロラインはアラリックと新たに関係を築いていく。レイナを倒そうとするデイモンは、ボニーの恋人エンゾの家族とつながる怪しい団体、アーマリーに協力を要請する。だがアーマリーの隠された企みにより、ボニーの魔術は奪われ、彼女は絶体絶命の状況に追いやられる。ボニーを救うため、デイモンとエンゾはアーマリーにある秘密の部屋に忍び込むが、悪の存在が2人を捕らえてしまう。ファイナル・シーズンでは、ステファン、キャロライン、アラリックの3人がボニーと手を組み、ボニーにとってかけがえのない2人の男性、デイモンとエンゾを救い出そうとする。もう手遅れかもしれないが、それでも...。