1952年4月28日、ペンシルバニア生まれ。
＜ファイナル・シーズン＞から「クローザー」のレギュラーとなったメアリー・マクドネルは、ゲストとして出演した際にエミー賞ドラマシリーズ部門のゲスト女優賞にノミネートされた。
また、ケヴィン・コスナー監督の「ダンス・ウィズ・ウルブズ」ではスー族に育てられた白人女性の「拳を握って立つ女」を演じ、初めてアカデミー賞最優秀助演女優賞にノミネートされた。これまでにゴールデン・グローブ賞に2回ノミネートされているが、初めてノミネートされたのも同作品だった。マクドネルは他にも、ジョン・セイルズが監督を務め、高い評価を受けた映画「パッション・フィッシュ」でもアカデミー賞とゴールデン・グローブ賞の最優秀女優賞にノミネートされている。ある女性と無口な介護人の関係を描いた同作品で、マクドネルは下半身不随になったソープオペラ嬢を演じた。
ピーボディ賞を受賞したドラマシリーズ「バトルスター・ギャラクティカ」では、ローラ・ロズリン大統領を演じ、優れた評価を受けた。他にも、ドラマシリーズ「ER 緊急救命室」に複数回ゲスト出演し、エミー賞にノミネートされた。
これまでに幅広い映画作品に出演してきたが、その中には、ジェイク・ギレンホール出演の高い評判を得たカルト作品「ドニー・ダーコ」、エミー・ロッサム出演の「NOLA 〜ニューヨークの歌声〜」、ローレンス・カスダン監督の「わが街」と「マムフォード先生」の2本、ローランド・エメリッヒ監督の大ヒットSF作品でビル・プルマンとウィル・スミス出演の「インデペンデンス・デイ」、ウィリアム・フリードキンが監督を務めてニック・ノルティ出演の「ハード・チェック」、ロバート・レッドフォード、シドニー・ポワチエ、ベン・キングズレー出演の「スニーカーズ」などがある。
舞台出演も多く、「Still life」の演技ではオビー賞を受賞した。