元海兵隊のヘリコプターパイロット、ウィル・チェイス（スコット・フォーリー）は、大学では詩を専攻していた繊細なFBIエージェント。現在は “ウイスキー・キャバリエ”のコードネームでトップ捜査官として活躍している。
CIAのフランチェスカ・“フランキー”・トロウブリッジ（「ウォーキング・デッド」のローレン・コーハン）は、謎多き凄腕諜報員。武術に長け、隠された過去を持つ彼女は、CIAのスパイの中でも高い逮捕率・殺害率を誇る。
ウィルは国務省の機密情報をハッキングしたエドガー・スタンディッシュを追いモスクワに飛び、同じくエドガーを追うフランキーにエドガーの身柄を奪われてしまうが、攻防の末ふたりは特別チームを組むことに。
ウィルの同期でルームメイトであるFBIの優秀なプロファイラーのスーザン、フランキーの親友であり、彼女のすべての秘密を握っているCIA参謀のジェイ・ダッタ、 そしてハッキングの腕を買われたエドガーが加わり、高度な技術を持つ諜報機関の専門家で構成された最強チームが結成された。
彼らは友情、恋愛、社内政治などの険しい道を進みながら、世界を（時にはお互いを）救うために、ニューヨーク、パリ、ローマなど、世界各地で国際犯罪者を追う危険なミッションに挑む。
個性あふれるメンバーがそれぞれの能力を活かし、時に対立し合いながらも世界規模の非常事態をスピーディーに解決していくスリリングなアクション・コメディ！
有能ながら繊細な心を持つFBI捜査官ウィル・チェイスは、一方的に別れを告げられた婚約者ジジのことが忘れられず悲しみに浸っていた。そんなウィルを見かねた支局長オラーマンは休暇を勧めるがウィルは仕事をしたいと主張し、国務省の機密情報を盗んで逃亡したNSA職員エドガーの身柄を引き取るという任務を与えられる。モスクワへ飛んだウィルはレストランである女性と出会うが、彼女はエドガーを追うCIAの諜報員で……。
今回の任務は、ギリシャの海運王スタヴロス・パパスの裏帳簿を入手すること。世界中の犯罪者を一掃できるというその帳簿が保管されている金庫を開けるには網膜スキャンが必要なため、ウィーンでスタヴロスを捕らえようとする。しかし、突然現われた女がスタヴロスを射殺。ウィルたちは、遺体安置所でスタヴロスの網膜を手に入れるが、さらにスタヴロスの妻の網膜も必要だと分かる。ウィルが彼女にハニートラップを仕掛けるが……。
今回の任務は、イタリアの大富豪クルデーレをリーダーとするネオファシスト・グループがアメリカ人の技術者アンドリューズに爆弾を作らせようとしているのを阻止すること。これが失敗すればチームは解散という状況で、ウィルたちはローマへ飛ぶ。チームはクルデーレのヴィラで開かれたパーティーに潜入。アンドリューズを連れ出すが、彼がクルデーレたちに協力しないと娘を殺すと脅されていたことが分かり……。
今回の任務は、パリのギャラリーで外交官のミゲル・コスタが隠し持つ神経ガスを回収すること。成功したかに思われたが、その一部がルーマニアのジンブリアン将軍の手に渡っていたことが分かり、将軍を捕まえるため、週末に行なわれる彼のひとり娘イオナの結婚式に潜入することになる。新郎でインターポールの潜入捜査官ポールの協力を得た上で、ウィルとフランキーは夫婦を装い南仏のシャトーで開かれる結婚式に参加するが……。
今回の任務は、イギリスMI6のエマ・デイヴィスと協力して、ロンドンの政治家宅でアメリカの女性外交官が強盗に殺された事件を追うこと。ロンドンでは有力な政治家の自宅が強盗に襲われる事件が続いていた。強盗団に潜入したウィルとフランキーは、ある邸宅に押し入るが、途中で何者かから強盗団にウィルたちの正体を知らせる連絡が入る。なんとか脱出するが、フランキーはエマと敵の内通を疑い……。
今回の任務は、ある大手製薬会社が闇市場で催眠剤を販売している証拠をつかむため、ブルガリアに飛び密輸トラックを奪うこと。単純な任務に思われたが、奪ったトラックから赤ん坊を発見、保護する。赤ん坊の人身売買組織があることを知ったチームは、上からの命令がないまま、組織を壊滅することを決意。地元の警察署長ウラジミール・コスロフが組織の黒幕であることを突き止めるが……。
今回の任務は、海兵隊を退役したジミー・コールマンが金のために盗み出したプルトニウムを取り戻すこと。ジミーはウィルが海兵隊時代に酷い仕打ちを受けた宿敵で、ウィルは絶対に捕まえると意気込む。ジミーを追ってスペインに飛び、山の中のシェルターに潜入したウィルとフランキーは、プルトニウムを取り戻すものの、本来の脱出計画が実行不能になり、山の中のコテージで一晩過ごすことになるが……。
今回の任務は、トラストの情報を握る重要な囚人を護送すること。フランスへ向かったウィルたちは、そこで死んだと思われていた意外な人物と再会する。護送中にスナイパーから襲撃を受けるものの、なんとか囚人をハイブに連行したウィルたちは、季節外れのスパイ・クリスマス・パーティーが開かれているハイブで囚人の尋問を始める。しかし、逆にひとりずつ弱みを突かれてチームはギクシャクしてしまい……。
今回の任務は、国際的臓器売買組織のマイケル・ケナーを捕らえること。スタンディッシュを臓器の買い主に仕立てて組織に接触するも、正体がばれそうになり、とっさにウィルが組織側の用心棒を狙撃してチームを逃がす。その後、ひとり捕まったウィルは、臓器摘出のため古い軍病院に監禁されてしまう。一方、ウィルのいないチームでは、代わりにフランキーが指揮を執ることになるが……。
順調に交際を続けるウィルとエマは、任務でそれぞれコロンビアとベルリンへ。速やかに任務を終えたウィルがエマと過ごすためロンドンへ向かおうとしていたころ、トラストの情報を追ってドイツの諜報員グリフィンを追跡中のエマは悲劇に見舞われてしまう。その後、チームは新たな任務でグリフィンを追うことに。周りの心配をよそに手荒な方法で情報を聞き出していくウィルに、自分が2人いるようだとフランキーは喜ぶが……。
今回のターゲットはブカレストの技術大学で磁気浮上技術を研究するアジア人留学生のヨン。ヨンの祖国は彼の研究を利用して長距離ミサイルを造ろうともくろんでおり、チームの任務は彼に祖国を裏切らせること。ウィルたちは教授、スタンディッシュは学生に扮してルームメイトとしてヨンに近づくが、なかなか心を開いてくれない。そんなスタンディッシュを見かねたウィルたちは一芝居打つことにして……。
今回の任務は企業経営者エディー・ベンソンの巨大麻薬カルテルをつぶすこと。まずは出資者のひとり、ダニエル・ルーの妻ケリーに接触することに。ケリーはフランキーにとって家族同然の存在で、両親を亡くしたフランキーを育ててくれたのだ。しかし、フランキーは久しぶりに会ったケリーが以前とはまるで別人のようになっており、ショックを受ける。一方カルテルとの関わりを認めたダニエルは出頭を約束するが……。
今回の任務はオラーマンを確保すること。チームはオーストリア・アルプスの雪山へ向かい、インターポールの捜査官ポールと協力して作戦を実行するが、内通者が情報を流したため、オラーマンを取り逃がしてしまう。その後、再び現われたオラーマンはレイを人質にしてチームを脅迫。オラーマンの命令で、プラハで開かれる国際経済サミットに潜入してロシアの財務大臣のPCを盗み出すことになり……。
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