優秀な物理学者であるレナードとシェルドン – 研究室では天才だけど、他の場所では社会的弱者であるふたりは、美人で世渡り上手な隣人ペニーを介して「現実社会」に向き合っている。 別れたりくっついたりを繰り返してきたレナードとペニーは、また無事に2度目の結婚式を終え、シェルドンでさえ、脳神経学者のエイミーと「恋人協定」を結び、さらにはプロポーズをするまでにレベルアップ！
家庭的な幸せの可能性は、このふたりの成功者の化学反応を変化させる？
ラージの新しい恋の探求は、宇宙の新しい星の探求に匹敵する？
レナードに作家の才能があるかどうかは証明される？
ハワードとバーナデッドの新しい家族は限界質量に達する？
宇宙的爆笑メガヒットコメディのシーズン11・全24話が、ここに集結！
ついにエイミーへの愛を悟ったシェルドンは、ニュージャージー州のプリンストン大学まで行ってエイミーにプロポーズする。エイミーはイエスと答える。早速シェルドンは婚約のニュースをみんなに伝えるが、バーナデッドはどこか様子がおかしい。実はバーナデッドは2人目の子供を妊娠していた。その知らせを聞いたハワードは一人目の妊娠と同様に取り乱す。
レナードは物理学部の資金集めのためにラジオ番組でインタビューを受けるが失敗。研究の成果がまだ出てないことを話してしまい、番組を聞いた支援者たちから「寄付をやめる」というメールが大学に届く。人事課のデイヴィスから近々物理学界で新たな発見という発表をして失敗を挽回するように要請されるが、嘘をつくことになるので気が進まない。
結婚式の日取りが決まらずストレスが溜まっているシェルドン。そんなシェルドンの寝言に連日悩まされるエイミーは、こっそり寝言を録音しペニーとレナードに聞かせる。一方、スチュワートとラージはバーナデッドの新しい同僚ルーチとどちらがデートするかで争う。
2人目の子供の性別が男の子だと分かったハワードは、自分に男らしさを教えられるのかと悩む。だが、シェルドンと一緒にモデルロケット打ち上げながら、これなら自分にも教えらえると自信を取り戻す。ペニーはレナードの母親ビバリーと電話で話すうちに親しくなるが、レナードはビバリーとペニーの新しい友情に戸惑う。
ハワードがエイミーの研究を手伝うことになり、新しい研究に没頭する2人は連日遅くまで一緒に働く。エイミーが不在がちなことに不満なシェルドンは、彼女が毎日残業ばかりなのはハワードのせいだとしてハワードに腹を立てる。バーナデッドはそんなシェルドンの怒りを利用するいい方法を思いつく。
子供の頃から大好きなプロトン教授の科学番組がリメイクされるという情報を知ったシェルドン。亡くなったアーサーに代わってプロトン教授になるのは自分しかないと意気込むシェルドンは、オーディション動画を作りアピールするが失敗。教授役にはなんとウィル･ウィートンが決まってしまう。
シェルドンは地質学者のバートに誘われて、共同でプロジェクトに取り組むことになる。だが、いつも地質学を馬鹿にしている手前、バートと組んでいることを皆に内緒にしてしまい、結果バートを傷つけてしまうことに。一方、ペニーとバーナデッドはラージにルーチと関係をどう進めていくべきかをアドバイスする。
テスラとエジソンのライバル関係を描いたドキュメンタリー映画を見たシェルドンたち。富と名声を求めたエジソンに利用されたテスラに同情した皆はエジソンをこきおろす。そんな時シェルドンがレナードやハワードと一緒に開発した伝達システムの改良案をレナードたちに黙って空軍に持ち込んで、採用された事が判明するが、レナードとハワードはシェルドンが2人に内緒で話を進めたことに激怒する。
ビットコインの価値が今や1枚5000ドルに高騰している事をシェルドンに聞いたレナードは、7年前にハワード、ラージと3人でビットコインをマイニングしたことを思い出す。大金を手にする可能性に心躍る3人は7年前にビットコインをマイニングしたパソコンを捜すが見つからない…。
ラージはプラネタリウムの開発とナレーションの仕事の面接を受けるが、面接官に謝ってばかりで落とされてしまう。そのことを知ったラージの父親はラージに自信がないのは、ハワードのせいだと言う。父親の言葉を信じたラージは、ハワードと距離を置く事にする。一方、シェルドンとエイミーは結婚式の準備に数学の方式を応用することで、ストレスを軽減しようとする。
シェルドンはエイミーの誕生日に開拓民の食事を忠実に再現したディナーを計画する。一方ハワードも娘ハレーの誕生日にバースデー･パーティーを開くことにするが、ケンカ中のラージは誘わずレナードとシェルドンにだけ招待状を渡す。弟から届いたクリスマスの手紙を読んだレナードは自分が人生でなにも成し遂げてないのではないかと悩む。
ペニーとバーナデットのどちらに花嫁介添人を任命するか悩んでいるエイミーに、シェルドンは2人をテストして決めればいいとアドバイスする。ケータリングで問題が起こった場合の対処の仕方、時間通りに式に現れるか等、様々なテストでペニーとバーナデッドを試すシェルドンとエイミー。
暗黒物質の研究に対する熱意が冷めてしまい、一体なにを研究したらいいのか分からず悩むシェルドン。研究に没頭するため一人になりたいシェルドンはエイミーを部屋から追い出してしまう。レナードとペニーの部屋に来たエイミーはレナードと意気投合、学生時代にやった様々な実験を再現する。そんな2人について行けないペニーは、シェルドンの部屋に行って一緒にピザを食べるが…
プレゼンターをしているプラネタリウムで、一緒に写真を撮ったネルと親密になったラージ。2人は一夜を共にするが、後日ネルの夫オリバーがラージを訪ねて来る。研究に一人で没頭できる部屋が欲しいシェルドンは、ペニーとレナードの部屋を勝手に使うようになり、さらに部屋の賃貸契約を結ぶことを提案し、ペニーとレナードは渋々承諾するが…。
宿敵のウィル･ウィートンがプロトン教授を演じる科学番組を見たシェルドン。本当は批判するつもりだったが予想外に面白くて楽しんでしまうが、ハワードがゲスト出演していることを知り嫉妬する。ハワードに勧められてウィルの家を訪れたシェルドンは、ウィルを敵視してきたこと謝り、番組に出演させて欲しいと頼む。
予定日が来ても陣痛が始まらないバーナデッドのため、ペニーやラージたちは代わる代わる家を訪れ、陣痛促進の方法を試す。シェルドンは、とてつもなく時間がかかるボードゲームをプレイしながら陣痛が来るまでの時間を潰そうと提案する。一方ハワードはバーナデットが生まれてくる子供の名前を勝手に決めようとしている事を知って憤慨する。
結婚式の日取りは決まったが、式場がなかなか決まらないシェルドンとエイミー。アインシュタインが会員だったという大学のクラブハウスを下見することにする。一方、ハワードとバーナデッドはどちらが仕事に復帰して、どちらが家に残り子供の面倒を見るかを巡って議論するが、なかなか決めることができない。
ペニーが仕事でビル･ゲイツに会うことになる。シェルドンはエイプリル･フールのウソだと言い信じないが、レナード、ハワード、ラージは何とかしてビル･ゲイツに会えないかと必死になる。そしてペニーの予定表からビル･ゲイツの滞在先を知ってしまったレナードは、我慢できずにハワード、ラージを連れてホテルへと向かうが‥‥。
ペニーとレナードのお気に入りの移動トラックのサンドイッチ屋が、管理組合にクレームが入ったため、アパートに来なくなってしまう。ところが、それはサンドイッチの匂いで研究に集中できないシェルドンの仕業だった。しかも管理組合自体がシェルドンが勝手に作り上げたものだった。
シェルドンは手紙のやり取りをしていたウォルコット博士から、博士が暮らす人里離れた山小屋へ招待され喜ぶ。だが心配なエイミーはレナードに付き添いを頼む。結局ハワードとラージも加わり、4人で山小屋を訪れることになるが、研究に打ち込むあまり俗世を離れて孤独な生活を送っているウォルコット博士は、かなりエキセントリックな人物だった。
天体観測でペニーが見たものが実は彗星だったと判明する。ラージは彗星を発見したのは自分だと言い張り、ペニーは激怒する。一方、有名な作家ニール･ゲイマンがスチュワートのコミックストアを褒めるツイートをしたことで、コミックストアに人が押し寄せる。お店が盛況になり人手が足りなくなったスチュワートは、新しいスタッフとしてデニースを雇う。
実験に必要な資金援助を大学に断られたシェルドンは、5億ドルもの大金を自力で調達するためにラスベガスへと向かう。ペニーとバーナデッドはエイミーのウェディングドレス選びに付き合う。エイミーが選んだドレスが超個性的で、ペニーとバーナデッドは内心ひどすぎると思うが、エイミーが気に入っているため本心を言うことができない。
結婚式を目前にして、シェルドンは母親から兄のジョージも式に招待しないと自分も出席しないと言われてしまう。子供の頃にいじめれた嫌な思い出があり、ジョージと関わりたくないシェルドンだったが、レナードに付き添ってもらいテキサスに住むジョージに会い行くことにする。
シェルドンとエイミーの結婚式がついにやってきた。2人の両親も到着し、ペニーたちは式を成功させようと一致団結する。だが、肝心のシェルドンは研究テーマのことが頭から離れず、心ここにあらず。そんな折、庭に迷い込んだ子犬を飼い主に届けたハワードは、飼い主を見てびっくりする。なんと飼い主はルーク･スカイウォーカー役のマーク･ハミルだった。
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