調査旅行でレナードが不在のため、寂しさを募らせるペニー。結局レナードに電話をしたものの、ペニーの気持ちをよそにレナードは船内パーティーで騒いでいた。ペニーはその態度に憤慨し、気を紛らわせるため、昔「恐怖の変態ゴリラ」という映画でトップレスになったことをシェルドンに打ち明けてしまう…。
2日後に帰ってくるレナードを楽しみにしていたペニーが買い物から戻ると、いるはずのないレナードが部屋で待っていた。一方、ハワードは母親に女性ホルモン入りのクリームを素手で塗っていたため、体重が増えて女性っぽくなっていた…。
ラージの主催した「任務遂行レース」。2人1組でパズルを解きながら目的地に隠されたコインを見つけるゲームだが、互いに組んだパートナーにメンバーはガッカリ…。ところが運命のいたずらか、このミスマッチ・カップル同士が新たな化学反応を引き起こすことになり…。
シェルドンは大好きな『レイダース/失われたアーク』をエイミーに見せるが、「インディアナ・ジョーンズはストーリーの結末に何ら影響を及ぼしていない」と酷評されてしまう。仕返しのためにシェルドンは、エイミーの好きな「高慢と偏見」を読んで欠点を探そうとするが…。
エイミーはシェルドンたちと同じカリフォルニア工科大に招かれ、そこで実験をすることに。初めはシェルドンも全く気にしていなかったが、ハワードに「自分ならパートナーと同じ職場だったら嫌になる」と言われたのを機に、同じ大学へ来ないようエイミーに告げてしまう…。
バーナデットとの初デート記念日が翌週に迫ったことで、ハワードは自分の作曲した曲をみんなで演奏するというサプライズを企画していた。一方ペニーは、ロマンチックさを欠く自分に対してレナードが嘆いていると知り、今度ロマンチックなことをしてあげると約束するが…。
シェルドンは子供の頃に憧れていたプロトン教授ことアーサーと偶然再会。ところが予想に反して、アーサーはレナードに執筆中の論文を読んでほしいとお願いしてきた。シェルドンはそれが気に入らず、同じく子供向けの実験番組の司会者ビル・ナイと仲良くしてレナードたちに対抗しようと試みるが…。
レナードの私物入れの中からシェルドンが発見したDVDは、7年前に2人がシェルドンのカードでレンタルしたものだった。シェルドンは文句を一切言わない代わり、レナードにDVDを返却して延滞料金を支払うまで、チクチクする赤いセーターを着るという交換条件を承諾させるのだが…。
数年前の感謝祭で、ペニーは真似事だと思って気づかずに元カレのザックと結婚式を挙げていた。一方、ハワードとは馬が合わないバーナデットの父親は、フットボール好きのシェルドンを気に入ってしまう。ハワードはさらに肩身の狭い思いをすることに…。
ラージはアパートが工事中のため、ハワードの自宅に1週間泊まることになった。バーナデットは最初は嫌がっていたが、理想の夫であるかのように料理をし、気も利くラージを見て、ハワードに対しての不満を抱き始める。一方、ハワードも優しくて気が利くラージに理想の妻の姿を見て、バーナデットとケンカになり…。
シェルドンの双子の妹が出産することになり、故郷テキサスへ一時帰郷するシェルドン。残りの一同はシェルドンがいない間にクリスマスの準備を進めつつ、「もしシェルドンに出会っていなかったら、今頃どうなっていたか」をそれぞれ想像し…。
ペニーがドラマ「NCIS ネイビー犯罪捜査班」に出演することになり、一同は集まってオンエアを見ることに……。一方シェルドンは、ジョークを科学的に解明しようと様々なジョークを披露するが、一向に笑いを誘うことができない。
シェルドンは大学側から有休を無理矢理取らされたことに納得がいかない。研究室へレナードと一緒に行こうとするが置いて行かれてしまい、ペニーと行動を共にすることにする。
シェルドンたち4人はサンディエゴで開かれるコミケのチケットを取ろうとする。だが誰もチケットを買えず、ネットで転売チケットを買おうとするレナード、ハワード、ラージの3人。シェルドンはルールを破ることを避け、自分でコミケを開催しようとするが…。
エイミーがバレンタインデーに2人で楽しめるイベントを企画したという。シェルドンは、ハワードとバーナデットを交えてのダブルデートで、現役で走るビンテージの汽車でディナーを食べられると聞き、喜んでエイミーの提案を受けることにするが…。
一同はいつものようにレナードたちのアパートに集まり食事をしていると、遅れて来たペニーが床に座ったのをきっかけに、ダイニングテーブルを買ってはどうかという意見が出る。しかし、変化を嫌うシェルドンはこれに猛反対する。
シェルドンのハワードをバカにしたような態度が気に入らないバーナデッドから、シェルドンと仲良くするように言われたハワードは、シェルドンをNASAに行こうと誘う。シェルドンは最初こそ警戒していたが、イタズラでないことが分かると喜んで承諾する。
テキサスへ出かけているシェルドンとハワード以外のいつものメンバーがレナードのアパートで食事をしていると、そこに現れたスチュアートが突然うめいて倒れる。それは、ラージの考え出した殺人ミステリーディナーの演出だった…。
一度出演を断ったホラー映画のオファーがペニーにまためぐって来て、やはり引き受けるべきかどうかを悩んでいた。一方プレステ4とXbox One、どちらを買うべきか悩むシェルドンはいろいろ比較するも、悩み続けており…。その頃ラージは、オンラインで出会ったエミリーとデートすることに。
シェルドンは長年研究している「ひも理論」の証明の目処が全く立たないことに悩む。ペニーの勧めで「ひも理論」に別れを告げ、研究分野を新たに探すことにする。しかしシェルドンは未練たっぷりで…!?
次の研究分野をどうすべきか悩むシェルドンに、ペニーは焦って決めることはないと助言する。レナードが「何でもありの木曜日」を復活させようと提案すると、シェルドンとペニーもこれに賛成。町で良さそうなレストランに入ることにするがそこで…!?
シェルドンたちは5月4日の「スター・ウォーズ・デー」に向けて計画を立てる。だがシェルドンが子供の頃影響を受けた科学番組のMC「プロトン教授」ことアーサー・ジェフリーズが亡くなり、葬儀が「スター・ウォーズ・デー」と重なったことが判明し…。
ペニーはひどい映画だが撮影を楽しんで精一杯演じようと決め撮影現場でもやる気を見せるものの…。ラージはシェルドンと映画を見に行くが男連れのエミリーに遭遇してしまい、ショックを受ける。一方母親の健康のためにランニングマシンを設置しようとするバーナデッドとハワードだったが…。
研究分野の変更を学長に却下されたシェルドンは、大学を辞めることを考え始める。そこに、ペニーと一緒に暮らしたいレナードから住居に関する話をされ、シェルドンは自分を取り巻く環境の急激な変化に戸惑う…。一方母親の看護士に逃げられてばかりのハワードたちは、思い切ってペニーを雇ってみることに…!?